BnR: PRA QUEM QUERIA "CIÊNCIA" ESTÁ AÍ; Até: 90% de eficácia na profilaxia 80% no tratamento precoce 50% no tratamento tardio

PRA QUEM QUERIA "CIÊNCIA" ESTÁ AÍ👆👇 Até:

90% de eficácia na profilaxia

80% no tratamento precoce

50% no tratamento tardio

•A metanálise usando o desfecho mais sério relatado mostra melhora de 76% e 85% para o tratamento e profilaxia precoce (RR 0,24 [0,14-0,41] e 0,15 [0,09-0,25]) , com resultados semelhantes após análise de sensibilidade baseada em exclusão , restrição a pares estudos revisados e restrição a ensaios clínicos randomizados .

•81% e 96% menos mortalidade é observada para tratamento precoce e profilaxia (RR 0,19 [0,07-0,54] e 0,04 [0,00-0,58]) . Melhorias estatisticamente significativas são observadas para mortalidade , ventilação , hospitalização , casos e eliminação viral . 28 estudos mostram melhorias estatisticamente significativas de forma isolada.

	Estudos	Profilaxia	Tratamento precoce	Tratamento tardio	Pacientes	Autores
Todos os estudos	60	85% [75‑91%]	76% [59-86%]	46% [29-59%]	18.931	549
Com exclusões	51	87% [75-93%]	78% [69‑84%]	54% [33-68%]	14.554	495
Revisado por pares	35	88% [70-95%]	77% [62‑86%]	42% [19‑58%]	7.611	357
Ensaios controlados randomizados	31	83% [39‑95%]	69% [57-77%]	40% [11-60%]	5.316	340
Resultados de mortalidade	22	96% [42-100%]	81% [46-93%]	61% [38-76%]	7.690	205
Melhoria percentual com tratamento com ivermectina

•A probabilidade de um tratamento ineficaz gerar resultados tão positivos quanto os 60 estudos até o momento é estimada em 1 em 2 trilhões ( p = 0,00000000000045).

•A heterogeneidade surge de muitos fatores, incluindo atraso no tratamento, população, efeito medido, variantes e regimes. A consistência dos resultados positivos é notável. A heterogeneidade é baixa em casos específicos, por exemplo, mortalidade por tratamento precoce.

•Embora muitos tratamentos tenham algum nível de eficácia, eles não substituem as vacinas e outras medidas para evitar a infecção. Apenas 27% dos estudos de ivermectina mostram zero eventos no braço de tratamento.

•A eliminação de COVID-19 é uma corrida contra a evolução viral. Nenhum tratamento, vacina ou intervenção está 100% disponível e eficaz para todas as variantes atuais e futuras. Todos os meios práticos, eficazes e seguros devem ser usados. Aqueles que negam a eficácia dos tratamentos compartilham a responsabilidade pelo aumento do risco de COVID-19 se tornar endêmico; e o aumento da mortalidade, morbidade e danos colaterais.

•A administração com alimentos, muitas vezes não especificada, pode aumentar significativamente a concentração plasmática e tecidual.

•A base de evidências é muito maior e tem um conflito de interesses muito menor do que normalmente usado para aprovar medicamentos.

•Todos os dados para reproduzir este artigo e fontes estão no apêndice . Consulte [ Bryant , Hariyanto , Hill , Kory , Lawrie , Nardelli ] para outras metanálises, todas com resultados semelhantes confirmando a eficácia.

Adoção global: 30%

Base de evidências usada para outras aprovações COVID-19
Medicamento	Estudos	Pacientes	Melhoria
Budesonida (Reino Unido)	1	1.779	17%
Remdesivir (EUA)	1	1.063	31%
Casiri / imdevimab (EUA)	1	799	66%
Evidência de ivermectina	60	18.931	71% [62-77%]

Figura 1. A. Meta-análise de efeitos aleatórios excluindo o tratamento tardio. Este gráfico mostra os efeitos combinados, a análise para resultados individuais está abaixo e mais detalhes sobre os efeitos combinados podem ser encontrados na seção de heterogeneidade. A extração de efeito é pré-especificada, consulte o apêndice para obter detalhes. Apresentam-se as dosagens simplificadas para comparação, ou seja, a dose total nos primeiros quatro dias de tratamento e a dose mensal de profilaxia, para uma pessoa de 70kg. Para obter detalhes completos, consulte o apêndice. B. Gráfico de dispersão mostrando a distribuição dos efeitos relatados nos primeiros estudos de tratamento e em todos os estudos. C e D. História cronológica de todos os efeitos relatados, com a probabilidade de que a frequência observada de resultados positivos ocorreu devido ao acaso de um tratamento ineficaz.

Introdução

Analisamos todos os estudos significativos sobre o uso de ivermectina para COVID-19. Métodos de pesquisa, critérios de inclusão, critérios de extração de efeito (resultados mais sérios têm prioridade), todos os dados de estudos individuais, respostas PRISMA e métodos estatísticos são detalhados no Apêndice 1 . Apresentamos os resultados da meta-análise de efeitos aleatórios para todos os estudos, para estudos dentro de cada estágio de tratamento, para resultados de mortalidade, para resultados de casos COVID-19, para resultados de eliminação viral, para estudos revisados por pares, para ensaios clínicos randomizados (RCTs), e após exclusões.

Também realizamos uma análise simples da distribuição dos efeitos do estudo. Se o tratamento não foi eficaz, os efeitos observados seriam distribuídos aleatoriamente (ou mais provavelmente negativos se o tratamento for prejudicial). Podemos calcular a probabilidade de que a porcentagem observada de resultados positivos (ou superior) possa ocorrer devido ao acaso com um tratamento ineficaz (a probabilidade de> = k caras em n lançamentos de moeda ou o teste de sinal unilateral / teste binomial). A análise do viés de publicação é importante e podem ser necessários ajustes se houver um viés para a publicação de resultados positivos.

A Figura 2 mostra os estágios de possível tratamento para COVID-19. A profilaxia refere-se a tomar medicamentos regularmente antes de ficar doente, a fim de prevenir ou minimizar a infecção. O Tratamento Precoce se refere ao tratamento imediatamente ou logo após o aparecimento dos sintomas, enquanto o Tratamento Tardio se refere a um tratamento mais tardio.

Figura 2. Estágios do tratamento.

Resultados

As Figuras 3 , 4 e 5 mostram os resultados por estágio de tratamento. As Figuras 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 e 12 mostram gráficos de floresta para uma meta-análise de efeitos aleatórios de todos os estudos com efeitos combinados e para estudos que relatam resultados de mortalidade, admissão em UTI, ventilação mecânica, hospitalização, COVID-19 casos e resultados de depuração viral apenas. A Figura 13 mostra os resultados apenas para testes revisados por pares. A Tabela 1 resume os resultados.

Tempo de tratamento	Número de estudos relatando efeitos positivos	Número total de estudos	Porcentagem de estudos relatando efeitos positivos	Probabilidade de uma porcentagem igual ou maior de resultados positivos de um tratamento ineficaz	Resultados da meta-análise de efeitos aleatórios
Tratamento precoce	23	25	92,0%	0,0000097 1 em 103 mil	Melhoria de 76% RR 0,24 [0,14-0,41] p <0,0001
Tratamento tardio	19	21	90,5%	0,00011 1 em 9 mil	Melhora de 46% RR 0,54 [0,41-0,71] p <0,0001
Profilaxia	14	14	100%	0,000061 1 em 16 mil	Melhoria de 85% RR 0,15 [0,09-0,25] p <0,0001
Todos os estudos	56	60	93,3%	0,00000000000045 1 em 2 trilhões	Melhoria de 71% RR 0,29 [0,23-0,38] p <0,0001

Tabela 1. Resultados por estágio de tratamento.

Figura 3. Resultados por etapa do tratamento.

Figura 5. História cronológica dos resultados da profilaxia.

Figura 6. Meta-análise de efeitos aleatórios para todos os estudos.

Figura 8. Meta-análise de efeitos aleatórios apenas para resultados de ventilação mecânica.

Figura 9. Meta-análise de efeitos aleatórios apenas para resultados de admissão na UTI.

Figura 10. Meta-análise de efeitos aleatórios apenas para resultados de hospitalização.

Figura 11. Meta-análise de efeitos aleatórios apenas para resultados de casos COVID-19.

Figura 12. Meta-análise de efeitos aleatórios apenas para resultados de eliminação viral.

Figura 13. Meta-análise de efeitos aleatórios apenas para estudos revisados por pares.

Ensaios controlados randomizados (RCTs)

Os resultados restritos a Ensaios Controlados Randomizados (RCTs) são mostrados na Figura 14 , 15 , 16 e 17 e na Tabela 2 . Os resultados de RCT são semelhantes aos resultados não-RCT. As evidências mostram que os ensaios não-RCT também podem fornecer resultados confiáveis. [ Concato ] descobriram que estudos observacionais bem planejados não superestimam sistematicamente a magnitude dos efeitos do tratamento em comparação com os ensaios clínicos randomizados. [ Anglemyer ] resumiu análises comparando ensaios clínicos randomizados e estudos observacionais e encontrou poucas evidências de diferenças significativas nas estimativas de efeito. [ Lee ]mostra que apenas 14% das diretrizes da Infectious Diseases Society of America foram baseadas em ensaios clínicos randomizados. A avaliação dos estudos depende da compreensão do estudo e de possíveis vieses. As limitações de um ECR podem superar os benefícios, por exemplo, dosagens excessivas, atrasos excessivos no tratamento ou viés de pesquisa na Internet podem ter um efeito maior nos resultados. Questões éticas também podem impedir a execução de RCTs para tratamentos eficazes conhecidos. Para obter mais informações sobre problemas com RCTs, consulte [ Deaton , Nichol ] .

Figura 14. Ensaios controlados randomizados. A distribuição dos resultados dos ensaios clínicos randomizados é semelhante à distribuição de todos os outros estudos.

Figura 15. Meta-análise de efeitos aleatórios apenas para ensaios clínicos randomizados.

Figura 17. RCTs excluindo tratamento tardio.

Figura 16. Meta-análise de efeitos aleatórios apenas para resultados de mortalidade de Ensaio Controlado Randomizado.

Tempo de tratamento	Número de estudos relatando efeitos positivos	Número total de estudos	Porcentagem de estudos relatando efeitos positivos	Probabilidade de uma porcentagem igual ou maior de resultados positivos de um tratamento ineficaz	Resultados da meta-análise de efeitos aleatórios
Ensaios controlados randomizados	28	31	90,3%	0,0000023 1 em 430 mil	64% de melhoria RR 0,36 [0,26-0,51] p <0,0001
Ensaios controlados randomizados (excluindo tratamento tardio)	18	19	94,7%	0,000038 1 em 26 mil	Melhoria de 75% RR 0,25 [0,17-0,38] p <0,0001

Tabela 2. Resumo dos resultados de RCT.

Exclusões

Para evitar viés na seleção dos estudos, incluímos todos os estudos na análise principal. Aqui, mostramos os resultados após a exclusão de estudos com questões críticas que podem alterar os resultados, estudos não padronizados e estudos em que detalhes mínimos estão disponíveis atualmente. Nossa avaliação de viés é baseada na análise completa de cada estudo e na identificação de quando há uma chance significativa de que as limitações alterem substancialmente o resultado do estudo. Acreditamos que isso pode ser mais valioso do que abordagens baseadas em lista de verificação, como Cochrane GRADE, que pode subestimar questões sérias não capturadas nas listas de verificação e enfatizar demais questões que provavelmente não alteram os resultados em casos específicos (por exemplo, falta de cegamento para um resultado de mortalidade objetivo , ou certas especificidades de randomização com um tamanho de efeito muito grande). Contudo,[ Bryant ] .

[ Soto-Becerra ]é uma análise de banco de dados que cobre qualquer pessoa com códigos CID-10 COVID-19, que inclui pacientes assintomáticos PCR +. Portanto, muitos pacientes no grupo de controle são provavelmente assintomáticos em relação ao SARS-CoV-2, mas estão no hospital por outro motivo. Para aqueles que tinham COVID-19 sintomático, também há confusão significativa por indicação. As curvas KM mostram que os grupos de tratamento estavam em condições mais graves, com mais do que o excesso de mortalidade total em 30 dias ocorrendo no dia 1. Todos os tratamentos são piores do que o grupo de controle em 30 dias, enquanto no último acompanhamento todos os tratamentos mostram mortalidade mais baixa do que o controle. O sistema de aprendizado de máquina usado também parece parametrizado demais e provavelmente resultará em ajustes excessivos significativos e resultados imprecisos. Também não existe um grupo de controle real neste estudo - os pacientes que receberam os tratamentos após 48 horas foram colocados no grupo de controle. Os autores também afirmam que os resultados dentro de 24 horas foram excluídos, no entanto, as curvas KM mostram mortalidade significativa no dia 1 (apenas para os grupos de tratamento). Várias violações de protocolo também foram relatadas neste estudo[ Yim ] . Observe que este estudo fornece mortalidade de 30 dias e curvas ponderadas de KM até o dia 43 para ivermectina, usamos os resultados do dia 43 de acordo com nosso protocolo.

[ López-Medina ]tem muitos problemas. O desfecho primário foi alterado no meio do ensaio de deterioração clínica para a resolução completa dos sintomas, incluindo "não hospitalizado e sem limitação de atividades" como desfecho negativo. Criticamente, os efeitos colaterais temporários de um tratamento bem-sucedido podem ser considerados como um resultado negativo, o que poderia resultar na falsa conclusão de que o tratamento não é eficaz. Esse resultado também não é muito significativo em termos de avaliação de como o tratamento afeta a incidência de resultados graves. Com a população de pacientes de baixo risco neste estudo, também há pouco espaço para melhorias - 58% se recuperaram nos primeiros 2 dias para "não hospitalizados e sem limitação de atividades" ou melhor. Houve apenas uma morte (no braço de controle). Este estudo também deu ivermectina ao braço de controle para 38 pacientes e não se sabe se a extensão total do erro foi identificada ou se houve erros adicionais não descobertos. Os dados de efeitos colaterais relatados neste estudo levantam grandes preocupações, com mais efeitos colaterais relatados no braço do placebo, sugerindo que mais pacientes com placebo podem ter recebido tratamento. A ivermectina foi amplamente utilizada na população e estava disponível sem receita na época do estudo. O protocolo do estudo permite outros tratamentos, mas não informa sobre o uso. O nome do medicamento do estudo foi ocultado, referindo-se a ele como "D11AX22". A apresentação deste estudo também parece ser significativamente enviesada. Enquanto todos os resultados mostram um benefício para a ivermectina, o resumo deixa de mencionar que benefícios muito maiores são vistos para resultados sérios,

[ Vallejos ] relata os resultados da profilaxia, no entanto, apenas detalhes mínimos estão disponíveis em uma reportagem. Incluímos esses resultados para confirmação adicional da eficácia observada em outros estudos, no entanto, este estudo é excluído aqui. [ Hellwig ] analisou os países africanos e os casos de COVID-19 em outubro de 2020 em função do uso profilático generalizado de ivermectina para infecções parasitárias. [ Tanioka ] realizou uma análise semelhante para mortalidade de COVID-19 em janeiro de 2021. Esses estudos foram excluídos porque não são ensaios clínicos. [ Galan ]realizar um RCT comparando a ivermectina e outros tratamentos com pacientes hospitalizados em estado grave em estágio muito avançado, não mostrando diferenças significativas entre os tratamentos. Os autores não conseguiram adicionar um braço de controle devido a questões éticas. A comparação de controle mais próxima que encontramos é [ Baqui ] , que mostra 43% de mortalidade hospitalar na região norte do Brasil onde o estudo foi realizado, a partir da qual podemos estimar a mortalidade com ivermectina neste estudo como 47% menor, RR 0,53. Além disso, o estudo é restrito a casos mais graves, portanto, a mortalidade esperada e, portanto, o benefício do tratamento pode ser maior. [ Kishoria ] restringir a inclusão a pacientes que não responderam ao tratamento padrão, não fornecer detalhes sobre o momento do status de alta, e há diferenças não ajustadas muito grandes nos grupos, com mais de duas vezes mais pacientes no grupo de ivermectina com idade> 40 anos, e todos os pacientes com mais de 60 anos no grupo ivermectina.

Resumindo, os estudos excluídos são os seguintes, e o gráfico de floresta resultante é mostrado na Figura 18 .

[ Ahsan ] , resultados não ajustados sem detalhes do grupo.

[ Carvallo ] , grupo controle formado a partir de casos no mesmo hospital que não estavam no estudo, detalhes dos pacientes do grupo controle não fornecidos.

[ Hellwig ] , não é um ensaio típico, análise de países africanos que usaram ou não profilaxia com ivermectina para infecções parasitárias.

[ Kishoria ] , diferenças excessivas não ajustadas entre os grupos.

[ López-Medina ] , forte evidência de pacientes do grupo de controle se automedicando, ivermectina amplamente utilizada na população naquela época, e a identidade do medicamento do estudo foi ocultada pelo uso do nome D11AX22.

[ Roy ] , sem resultados graves relatados e recuperação rápida nos grupos de tratamento e controle, há pouco espaço para um tratamento melhorar os resultados.

[ Soto-Becerra ] , provável confusão substancial não ajustada por indicação, inclui pacientes PCR + que podem ser assintomáticos para COVID-19, mas hospitalizados por outros motivos.

[ Tanioka ] , não é um ensaio típico, análise de países africanos que usaram ou não profilaxia com ivermectina para infecções parasitárias.

[ Vallejos ] , detalhe mínimo.

Figura 18. Meta-análise de efeitos aleatórios, excluindo estudos com problemas significativos.

Heterogeneidade

A heterogeneidade nos estudos COVID-19 surge de muitos fatores, incluindo:

Atraso no tratamento.

O tempo entre a infecção ou o início dos sintomas e o tratamento pode afetar criticamente o funcionamento do tratamento. Por exemplo, um antiviral pode ser muito eficaz quando usado precocemente, mas pode não ser eficaz na doença em estágio avançado e pode até ser prejudicial. A Figura 19 mostra um exemplo onde a eficácia diminui em função do atraso do tratamento. Outros medicamentos podem ser benéficos para complicações em estágio avançado, enquanto o uso precoce pode não ser eficaz ou pode até ser prejudicial. O oseltamivir, por exemplo, geralmente só é considerado eficaz para a gripe quando usado entre 0-36 ou 0-48 horas [ McLean , Treanor ] .

Figura 19. A eficácia pode depender criticamente do atraso do tratamento.

Dados demográficos do paciente.

Detalhes da população de pacientes, incluindo idade e comorbidades, podem afetar criticamente o funcionamento de um tratamento. Por exemplo, muitos estudos COVID-19 com pacientes relativamente jovens com baixa comorbidade mostram que todos os pacientes se recuperam rapidamente com ou sem tratamento. Nesses casos, há pouco espaço para um tratamento eficaz para melhorar os resultados (como em [ López-Medina ] ).

Efeito medido.

A eficácia pode diferir significativamente dependendo do efeito medido, por exemplo, um tratamento pode ser muito eficaz na redução da mortalidade, mas menos eficaz na redução de casos ou hospitalização. Ou um tratamento pode não ter efeito sobre a eliminação viral, embora ainda seja eficaz na redução da mortalidade.

Variantes.

Existem milhares de variantes diferentes do SARS-CoV-2 e a eficácia pode depender criticamente da distribuição das variantes encontradas pelos pacientes em um estudo.

Regime.

A eficácia pode depender fortemente da dosagem e do regime de tratamento. Descobriu-se que dosagens mais altas são mais eficazes para a ivermectina [ Hill ] . O método de administração também pode ser crítico. [ Guzzo ] mostram que a concentração plasmática de ivermectina é muito maior quando administrada com alimentos ( Figura 20 : AUC média geométrica 2,6 vezes maior). Muitos estudos de ivermectina especificam o jejum ou não especificam a administração. Prevê-se que a administração em jejum reduza a eficácia de COVID-19 devido às menores concentrações plasmáticas e teciduais. Observe que isso é diferente do uso de anti-helmínticos no trato gastrointestinal, onde o jejum é recomendado.

Tratamentos.

O uso de outros tratamentos pode afetar significativamente os resultados, incluindo suplementos, outros medicamentos ou outros tipos de tratamento, como posicionamento de bruços.

Figura 20. Perfis de concentração plasmática média (ng / ml) de ivermectina após doses orais únicas de 30 mg (administração com alimentação e jejum), de [ Guzzo ] .

A distribuição dos estudos irá alterar o resultado de uma meta-análise. Considere um exemplo simplificado onde tudo é igual, exceto para o atraso do tratamento, e a eficácia diminui para zero ou menos com o aumento do atraso. Se houver muitos estudos usando o tratamento muito tardio, o resultado pode ser negativo, embora o tratamento possa ser muito eficaz quando usado mais cedo.

Em geral, ao combinar estudos heterogêneos, como todas as metanálises fazem, corremos o risco de obscurecer um efeito ao incluir estudos em que o tratamento é menos eficaz, ineficaz ou prejudicial.

Ao incluir estudos em que um tratamento é menos eficaz, esperamos que o tamanho do efeito estimado seja inferior ao do caso ideal. Não esperamos, a priori, que a combinação de todos os estudos crie um resultado positivo para um tratamento eficaz. Analisar todos os estudos é valioso para fornecer uma visão geral de todas as pesquisas e importante para evitar a escolha seletiva, mas a estimativa resultante não se aplica a casos específicos, como tratamento precoce em populações de alto risco.

Os estudos de ivermectina variam amplamente em todos os fatores acima, o que torna os resultados consistentemente positivos ainda mais notáveis. A falha em detectar uma associação após a combinação de estudos heterogêneos não significa que o tratamento não é eficaz (pode funcionar apenas em alguns casos), no entanto, o inverso não é verdadeiro - uma associação identificada é válida, embora a magnitude do efeito possa ser maior para casos mais ideais e menor para casos menos ideais. Como acima, a probabilidade de que um tratamento ineficaz gerou resultados tão positivos quanto os 60 estudos até o momento é estimada em 1 em 2 trilhões ( p= 0,00000000000045). Este resultado se beneficia do fato de que a ivermectina mostra algum grau de eficácia para COVID-19 em uma ampla variedade de casos. Provavelmente também se beneficia do fato de que relativamente poucos estudos com ivermectina até o momento foram elaborados de uma forma que favorece resultados insatisfatórios. No entanto, mais estudos desenhados desta forma são esperados, por exemplo, o estudo TOGETHER está testando a ivermectina em locais conhecidos por ter um alto grau de automedicação e usando baixas doses em comparação com as recomendações clínicas atuais atualizadas para as variantes atuais. Tal como acontece com um estudo complementar, este estudo também pode incluir pacientes de risco muito baixo, incluir um tratamento relativamente tardio, embora seja identificado como um estudo de tratamento inicial, e usar um placebo ativo (vitamina C). Embora apresentemos os resultados de todos os estudos neste artigo,

Discussão

A publicação costuma ser tendenciosa para resultados positivos, os quais precisaríamos ajustar ao analisar a porcentagem de resultados positivos. Para ivermectina, atualmente não há dados suficientes para avaliar o viés de publicação com alta confiança. Um método para avaliar o viés é comparar estudos prospectivos e retrospectivos. É provável que estudos prospectivos sejam publicados independentemente do resultado, enquanto estudos retrospectivos são mais propensos a exibir viés. Por exemplo, os pesquisadores podem realizar análises preliminares com esforço mínimo e os resultados podem influenciar sua decisão de continuar. Os estudos retrospectivos também fornecem mais oportunidades para as especificações da extração de dados e ajustes para influenciar os resultados. Figura 21mostra um gráfico de dispersão de resultados para estudos prospectivos e retrospectivos. O tamanho médio do efeito para estudos prospectivos é de melhora de 78%, em comparação com 74% para estudos retrospectivos, não mostrando diferença significativa. [ Bryant ] também realizou uma análise de gráfico de funil, que eles descobriram não sugerir evidências de viés de publicação.

Figura 21. Estudos prospectivos vs. estudos retrospectivos.

A cobertura de notícias de estudos de ivermectina é extremamente tendenciosa. Até o momento, apenas um estudo recebeu cobertura significativa da mídia ocidental [ López-Medina ] , que não é nem o maior nem o menos tendencioso, e é um dos dois estudos com as questões mais críticas, conforme discutido anteriormente.

4 dos 60 estudos comparam-se a outros tratamentos em vez de placebo. Atualmente a ivermectina mostra melhores resultados do que esses outros tratamentos, porém a ivermectina pode apresentar uma melhora maior quando comparada ao placebo. 13 de 60 estudos combinam tratamentos, por exemplo ivermectina + doxiciclina. Os resultados da ivermectina sozinha podem ser diferentes. 4 de 31 RCTs usam tratamento combinado, três com doxiciclina e um com iota-carragenina. 1 de 60 estudos atualmente têm detalhes publicados mínimos disponíveis.

As metanálises típicas envolvem critérios de seleção subjetivos, regras de extração de efeito e avaliação do viés do estudo, que podem ser usados para desviar os resultados em direção a um resultado específico. Para evitar viés, incluímos todos os estudos e usamos um método pré-especificado para extrair os resultados de todos os estudos (também apresentamos os resultados após exclusões). Os resultados até o momento são extremamente positivos, muito consistentes e muito insensíveis a critérios de seleção em potencial, regras de extração de efeito e / ou avaliação de viés.

Metanálises adicionais que confirmam a eficácia da ivermectina podem ser encontradas em [ Bryant , Hill , Kory , Lawrie ] . A Figura 22 mostra uma comparação dos resultados de mortalidade nas metanálises. [ Kory ] também analisa os dados epidemiológicos e fornece esquemas de tratamento sugeridos.

Figura 22. Comparação dos resultados de mortalidade de diferentes metanálises. OR convertido em RR para [ Kory , Nardelli ] . OU exibido para [ WHO ] . A OMS fornece dois resultados, um baseado em 5 estudos e outro baseado em 7, sem nenhuma explicação para a diferença. O resultado baseado em 7 estudos é mostrado aqui, para os quais os detalhes necessários para calcular o RR não são fornecidos.

A evidência que apóia a ivermectina para COVID-19 excede em muito a quantidade típica de evidência usada para a aprovação de tratamentos. [ Lee ] mostra que apenas 14% das diretrizes da Infectious Diseases Society of America foram baseadas em ensaios clínicos randomizados. A Tabela 3 e a Tabela 4 comparam a quantidade de evidência para ivermectina em comparação com aquela usada para outras aprovações COVID-19 e aquela usada pela OMS para a aprovação de ivermectina para sarna e estrongiloidíase. A Tabela 5 compara as recomendações do US CDC para ibuprofeno e ivermectina.

Indicação	Estudos	Pacientes	Status
Estrongiloidíase [ Kory (B) ]	5	591	Aprovado
Sarna [ Kory (B) ]	10	852	Aprovado
COVID-19	60	18.931	Pendente
COVID-19 RCTs	31	5.316	Pendente

Tabela 3. Status de aprovação da ivermectina pela OMS.

Medicamento	Estudos	Pacientes	Melhoria	Status
Budesonida (Reino Unido)	1	1.779	17%	Aprovado
Remdesivir (EUA)	1	1.063	31%	Aprovado
Casiri / imdevimab (EUA)	1	799	66%	Aprovado
Evidência de ivermectina	60	18.931	71% [62-77%]	Pendente

Tabela 4. Base de evidências usada para outras aprovações COVID-19 em comparação com a base de evidências de ivermectina.

	Ibuprofeno	Ivermectina (para sarna)	Ivermectina (para COVID-19)
Vidas salvas	0	0	> 500.000
Mortes por ano	~ 450	<1	<1
CDC recomendado	sim	sim	Não
Baseado em	0 RCTs	10 RCTs 852 pacientes	31 RCTs 5.316 pacientes

Tabela 5. Comparação das recomendações do CDC [ Kory (B) ] .

Análise OMS

A OMS atualizou suas recomendações de tratamento em 30/03/2021 [ OMS ] . Para a ivermectina, eles relataram uma razão de chances de mortalidade de 0,19 [0,09-0,36] com base em 7 estudos com 1.419 pacientes. Eles não especificam quais ensaios foram incluídos. O relatório é inconsistente, com um gráfico de floresta que mostra apenas 4 estudos com resultados de mortalidade.

Apesar deste resultado extremamente positivo, eles recomendaram apenas o uso de ivermectina em ensaios clínicos. A análise contém muitas falhas [ Kory (C) ] :

•Dos 60 estudos (31 RCTs), eles incluíram apenas 16.

•Eles excluíram todos os 14 estudos de profilaxia (4 RCTs).

•Não havia protocolo para exclusão de dados.

•Os ensaios incluídos no protocolo de pesquisa original da UNITAID [ Hill ] foram excluídos.

•Eles excluíram todas as evidências epidemiológicas, embora a OMS tenha considerado essas evidências no passado.

•Eles combinam o tratamento precoce e os estudos de tratamento tardio e não fornecem informações de heterogeneidade. Como acima, o tratamento precoce é mais bem-sucedido, portanto, reunir estudos de tratamento tardio obscurecerá a eficácia do tratamento precoce. Eles optaram por não fazer a análise de subgrupo pela gravidade da doença entre os ensaios, embora o atraso no tratamento seja claramente um fator crítico no tratamento com COVID-19, a análise é facilmente feita (como acima) e é bem conhecido que os estudos para ivermectina e muitos outros os tratamentos mostram claramente uma maior eficácia para o tratamento precoce.

•A OMS rebaixou a qualidade dos ensaios em comparação com a equipe de revisão sistemática da UNITAID [ Hill ] e um grupo separado de diretrizes de especialistas internacionais que há muito trabalha com a OMS [ Bryant ] .

•Eles desconsideraram suas próprias diretrizes que estipulam que as avaliações de qualidade devem ser atualizadas quando há evidência de um efeito de grande magnitude (que existe) e quando há evidência de uma relação dose-resposta (que existe). Eles afirmam que não há relação dose-resposta, enquanto a equipe de revisão sistemática da UNITAID encontrou uma relação clara [ Hill ] .

•O risco de avaliações de viés não corresponde ao risco real de viés nos estudos. Por exemplo, eles classificam [ López-Medina ] como baixo risco de viés, no entanto, este estudo tem muitos problemas que tornam os resultados não confiáveis [ Análise de Covid ] , até mesmo levando a uma carta aberta de mais de 170 médicos concluindo que o estudo é fatalmente falho [ Carta Aberta ] . [ Gonzalez ]também é classificado como de baixo risco de viés, mas é um estudo com pacientes com alta comorbidade de condição grave em estágio muito tardio. Existe uma relação clara de resposta ao atraso ao tratamento e não se espera que o tratamento em um estágio muito tardio seja tão eficaz quanto o tratamento precoce. Por outro lado, estudos de qualidade muito superior foram classificados como de alto risco de viés.

•Embora a análise da OMS seja chamada de "diretriz viva", raramente é atualizada e está muito desatualizada. Em 14 de maio de 2021, quatro dos RCTs ausentes eram conhecidos pela OMS e rotulados como "RCTs pendentes de extração de dados" [ COVID-NMA ] . Adicionamos esses 4, 4, 2 e um mês antes.

•Uma única pessoa serviu como Presidente de Métodos, membro do Comitê de Colaboração de Apoio à Orientação e membro da equipe Living Systematic Review / NMA.

•Declarações públicas de pessoas envolvidas na análise sugerem viés substancial. Por exemplo, um copresidente teria dito que "os dados disponíveis eram esparsos e provavelmente baseados no acaso" [ Reuters ] . Como acima, os dados são abrangentes e estimamos a probabilidade de que um tratamento ineficaz gerasse resultados tão positivos quanto os observados como sendo 1 em 2 trilhões ( p = 0,00000000000045). O líder da equipe clínica refere-se à análise da ivermectina como "combate ao uso excessivo de terapias não comprovadas ... sem evidência de eficácia" [ Reuters ], apesar da ampla evidência de eficácia dos 60 estudos de 549 cientistas com 18.931 pacientes. As pessoas envolvidas podem ser mais favoráveis ao tratamento em estágio avançado de COVID-19, por exemplo, o co-presidente recomendou o tratamento de COVID-19 grave com remdesivir [ Rochwerg ] .

Em resumo, embora a análise da OMS preveja que mais de 2 milhões de pessoas a menos morreriam se a ivermectina fosse usada desde o início da pandemia, eles não recomendam o uso de testes externos. Isso parece se basear principalmente na exclusão da maioria das evidências e na atribuição de estimativas de viés que não correspondem ao risco real de viés nos estudos.

O uso no início da pandemia foi proposto pela Universidade Kitasato, incluindo o co-descobridor da ivermectina, Dr. Satoshi Ōmura. Eles solicitaram que a Merck conduzisse testes clínicos de ivermectina para COVID-19 no Japão, porque a Merck tem prioridade em enviar um pedido de expansão das indicações de ivermectina. Merck recusou [ Yagisawa ] .

Análise Merck

A Merck recomendou contra a ivermectina [ Merck ] . Eles afirmaram que "não há base científica para um efeito terapêutico potencial contra COVID-19 a partir de estudos pré-clínicos" . Isso é contradito por muitos artigos e estudos, incluindo [ Arévalo , Bello , Choudhury , de Melo , DiNicolantonio , DiNicolantonio (B) , Errecalde , Eweas , Francés-Monerris , Heidary , Jans , Jeffreys , Kalfas , Kory ,Lehrer , Li , Mody , Mountain Valley MD , Qureshi , Saha , Sair , Udofia , Wehbe , Yesilbag , Zaidi , Zatloukal ] .

Eles afirmam que não há "nenhuma evidência significativa de atividade clínica ou eficácia clínica em pacientes com doença COVID-19" . Este é contrariada por numerosos estudos, incluindo [ Afsar , Alam , Aref , Babalola , Behera , Behera (B) , Bernigaud , Budhiraja , Bukhari , Cadegiani , Carvallo (B) , Carvallo (C) , Chaccour , Chahla , Chahla (B) , Chowdhury , Elalfy ,Elgazzar , Elgazzar (B) , Espitia-Hernandez , Faisal , Hashim , Huvemek , Khan , Kirti , Lima-Morales , Loue , Mahmud , Merino , Mohan , Morgenstern , Mourya , Niaee , Okumuş , Samaha , Seet ] .

Eles também afirmam que há "uma falta preocupante de dados de segurança na maioria dos estudos" . A análise de segurança é encontrada em [ Descotes , Errecalde , Guzzo , Kory , Madrid ] e os dados de segurança podem ser encontrados na maioria dos estudos, incluindo [ Abd-Elsalam , Afsar , Ahmed , Aref , Babalola , Behera (B) , Bhattacharya , Biber , Bukhari , Camprubí , Carvallo , Chaccour ,Chahla (B) , Chowdhury , Elalfy , Elgazzar , Espitia-Hernandez , Gorial , Huvemek , Khan , Kishoria , Krolewiecki , Lima-Morales , Loue , López-Medina , Mahmud , Mohan , Morgenstern , Mourya , Niaee , Okumgenstern , Pott-Pott-Pott , Seet , Shahbaznejad , Shouman , Spoorthi, Szente Fonseca ] .

A Merck tem vários conflitos de interesse:

•A Merck se comprometeu a dar ivermectina gratuitamente "tanto quanto necessário, pelo tempo que for necessário" no Programa de Doação Mectizan® [ Merck (B) ] , para ajudar a eliminar a oncocercose.

•A Merck tem seus próprios novos tratamentos COVID-19, MK-7110 (anteriormente CD24Fc) [ Adams ] e Molnupiravir (MK-4482) [ Wikipedia ] . A Merck tem um contrato de ~ $ 1,2 bilhões para fornecer molnupiravir ao governo dos EUA, caso receba EUA ou aprovação [ Khan (B) ] .

•A ivermectina não está patenteada, há muitos fabricantes e a Merck provavelmente não conseguirá competir com os fabricantes de baixo custo.

•Promover o uso de medicamentos não patenteados de baixo custo em comparação com novos produtos pode ser indesejável para alguns acionistas.

•O Japão solicitou que a Merck conduzisse testes clínicos no início da pandemia e eles recusaram. A Merck pode estar relutante em admitir esse erro [ Yagisawa ] .

Conclusão

A ivermectina é um tratamento eficaz para COVID-19. A probabilidade de um tratamento ineficaz gerar resultados tão positivos quanto os 60 estudos até o momento é estimada em 1 em 2 trilhões ( p = 0,00000000000045). Como esperado para um tratamento eficaz, o tratamento precoce é mais bem-sucedido, com uma redução estimada de 76% no efeito medido usando meta-análise de efeitos aleatórios (RR 0,24 [0,14-0,41]) . 81% e 96% menos mortalidade é observada para tratamento precoce e profilaxia (RR 0,19 [0,07-0,54] e 0,04 [0,00-0,58]). Melhorias estatisticamente significativas são observadas para mortalidade, ventilação, hospitalização, casos e eliminação viral. A consistência dos resultados positivos em uma ampla variedade de estudos heterogêneos é notável, com 93% dos 60 estudos relatando efeitos positivos (28 estatisticamente significativos isoladamente).

Revisões

Este artigo é baseado em dados, todos os gráficos e números são gerados dinamicamente. Atualizaremos o artigo à medida que novos estudos forem lançados ou com quaisquer correções. Envie atualizações e correções na parte inferior desta página.

12/2: Adicionamos [ Ahmed ] .

07/12: Adicionamos [ Chaccour ] .

11/12: Adicionamos [ Soto-Becerra ] .

16/12: Adicionamos [ Afsar ] .

17/12: Adicionamos [ Alam ] .

26/12: Adicionamos [ Carvallo (B) , Vallejos ] .

27/12: Somamos o número total de autores e pacientes.

29/12: Adicionamos meta-análise, excluindo o tratamento tardio.

31/12: Adicionamos detalhes adicionais sobre os estudos no apêndice.

1/2: Adicionamos informações de dosagem e o número de pacientes nas parcelas florestais.

1/5: Adicionamos links diretos para os detalhes do estudo nas parcelas florestais.

1/6: Adicionamos [ Babalola ] .

1/7: Adicionamos links diretos para os detalhes do estudo nos gráficos cronológicos.

1/9: Adicionamos [ Kirti ] . Devido ao tamanho muito maior do grupo de controle em [ Bernigaud ] , limitamos o tamanho do grupo de controle para ser o mesmo do grupo de tratamento para o cálculo do número total de pacientes.

1/10: Colocamos todos os estudos de profilaxia em um único grupo.

1/11: Adicionamos [ Chahla (B) ] .

12/1: Adicionamos [ Okumuş ] .

1/15: Adicionamos o efeito medido para cada estudo nas parcelas florestais.

1/16: Movemos a análise com exclusões para o texto principal e adicionamos comentários adicionais.

17/01: Adicionamos [ Bukhari ] .

19/01: Adicionamos [ Samaha , Shahbaznejad ] . [ Chaccour ] foi atualizado para a versão do jornal.

25/1: Atualizamos [ Vallejos ] com os resultados divulgados recentemente.

26/1: Atualizamos [ Shouman ] com a versão do artigo no jornal.

2/2: Adicionamos [ Mohan ] .

2/5: Atualizamos [ Bukhari ] para a pré-impressão.

2/10: Adicionamos [ Lima-Morales ] .

2/11: Adicionamos mais detalhes sobre a análise de estudos prospectivos e retrospectivos.

2/12: Adicionamos [ Biber ] .

14/02: Adicionamos análise restrita aos resultados de casos COVID-19 e adicionamos resultados adicionais no resumo.

15/2: Adicionamos [ Behera (B) ] .

16/2: Atualizamos [ Behera ] para a versão do jornal do jornal.

2/17: Adicionamos [ Elalfy ] , e adicionamos análise restrita aos resultados de eliminação viral e resultados de mortalidade restritos a RCTs.

18/2: Atualizamos [ Babalola ] para a versão do jornal do jornal.

23/2: Adicionamos [ Gonzalez ] .

24/2: Adicionamos uma comparação da base de evidências e o status de aprovação da OMS para o uso de ivermectina com sarna e COVID-19. Atualizamos [ Okumuş ] com a pré-impressão do Research Square.

27/02: Adicionamos análise restrita a estudos revisados por pares.

3/2: Atualizamos [ Vallejos ] com os resultados mais recentes [ Vallejos (B) ] .

3/3: Atualizamos os gráficos para indicar o período de tempo para a coluna de dosagem, agora mostrando a dosagem de mais de um mês para profilaxia e de mais de quatro dias para outros estudos.

3/4: Adicionamos [ López-Medina ] , e adicionamos mais informações no resumo.

3/5: Adicionamos uma discussão sobre os efeitos combinados (mostramos os efeitos combinados e os resultados de resultados individuais).

3/6: Adicionamos [ Chowdhury ] e identificamos estudos que comparam com outro tratamento.

3/10: Adicionamos [ Pott-Junior ] .

12/03: Adicionamos [ Bryant , Roy ] .

17/03: Adicionamos [ Nardelli ] .

25/03: Adicionamos [ Huvemek ] .

26/03: Adicionamos [ Tanioka ] .

28/03: Destacamos e adicionamos discussão para estudos que usam tratamentos combinados.

30/03: Adicionamos [ Chahla ] .

31/03: Atualizamos [ Chahla (B) ] para a pré-impressão.

4/4: Adicionamos contagens de eventos aos gráficos de floresta.

4/5: Adicionamos [ Mourya ] .

4/7: Identificamos estudos onde o mínimo de detalhes está atualmente disponível nas parcelas florestais.

4/9: Corrigimos uma entrada duplicada para [ Bukhari ] .

4/10: Adicionamos [ Kishoria ] .

14/04: Adicionamos [ Seet ] .

16/4: Adicionamos [ Morgenstern ] .

18/4: Atualizamos [ Morgenstern ] para a pré-impressão.

25/04: Atualizamos [ Biber ] com os resultados mais recentes relatados na Conferência Internacional Ivermectina para Covid.

26/4: Adicionamos notas sobre a heterogeneidade.

27/4: Adicionamos uma análise restrita aos resultados da hospitalização e uma comparação com a base de evidências usada na aprovação de outros tratamentos COVID-19.

28/4: Adicionamos os resultados da meta-análise da OMS para comparação.

30/4: Adicionamos a análise da meta-análise da OMS e atualizamos [ Kory ] na versão do jornal.

5/4: Adicionamos [ Loue ] .

5/5: Limitamos anteriormente o tamanho do grupo de controle em [ Bernigaud ] para ser o mesmo do grupo de tratamento para o cálculo do número total de pacientes. Isso agora também é refletido e observado nas parcelas florestais.

5/5: Atualizamos [ Okumuş ] para o jornal.

5/6: Atualizamos a discussão com base na revisão por pares, incluindo a discussão sobre heterogeneidade, análise de sensibilidade baseada em exclusão e critérios de pesquisa.

5/6: Adicionamos ventilação mecânica e análise de admissão na UTI.

5/6: Adicionamos uma comparação das recomendações do CDC.

6/5: Atualizamos [ Chahla ] para a pré-impressão do Research Square.

5/7: Atualizamos [ Shahbaznejad ] para a versão do diário, que inclui resultados adicionais não relatados anteriormente.

5/8: Adicionamos [ Merino ] .

5/10: Adicionamos informações adicionais no resumo.

5/10: Adicionamos [ Faisal ] .

13/05: Atualizamos [ Mahmud ] para a versão do diário.

15/05: Atualizamos a discussão da análise da OMS.

17/05: Adicionamos [ Szente Fonseca ] .

18/05: Adicionamos análise da recomendação da Merck .

26/05: [ Samaha ] foi atualizado para a versão do diário.

31/05: [ Biber ] foi atualizado para a pré-impressão.

2/6: Adicionamos [ Abd-Elsalam ] .

6/5: Adicionamos [ Ahsan ] .

6/7: Adicionamos [ Hariyanto ] .

15/06: Adicionamos [ Aref ] .

18/06: Adicionamos [ Krolewiecki ] .

19/06: [ Gonzalez ] foi incluído incorretamente na análise revisada por pares.

19/06: Atualizamos [ Bryant ] para a versão do diário.

21/06: Adicionamos mais informações ao resumo.

2/7: Atualizamos [ Niaee ] para a versão do diário.

Apêndice 1. Métodos e resultados do estudo

Realizamos pesquisas contínuas de PubMed, medRxiv, ClinicalTrials.gov, The Cochrane Library, Google Scholar, Collabovid, Research Square, ScienceDirect, Oxford University Press, as listas de referência de outros estudos e meta-análises e submissões ao site c19ivermectin.com, que recebe regularmente submissões de estudos no ato da publicação. Os termos de pesquisa foram ivermectina e COVID-19 ou SARS-CoV-2, ou simplesmente ivermectina. Pesquisas automatizadas são realizadas a cada hora com notificações de novas correspondências. Os termos de pesquisa ampla resultam em um grande volume de novos estudos em uma base diária que são revisados para inclusão. Todos os estudos sobre o uso de ivermectina para COVID-19 que relatam uma comparação com um grupo de controle estão incluídos na análise principal. A análise de sensibilidade é realizada, excluindo estudos com questões críticas, estudos epidemiológicos e estudos com o mínimo de informações disponíveis. Esta é uma análise viva e atualizada regularmente.

Extraímos tamanhos de efeito e dados associados de todos os estudos. Se os estudos relatam vários tipos de efeitos, o resultado mais sério é usado nos cálculos desse estudo. Por exemplo, se os efeitos para a mortalidade e os casos forem relatados, o efeito para a mortalidade será usado, podendo ser diferente do efeito focado em um estudo. Se os resultados sintomáticos forem relatados várias vezes, usamos o tempo mais recente, por exemplo, se os resultados de mortalidade são fornecidos em 14 dias e 28 dias, os resultados em 28 dias são usados. A mortalidade por si só é preferível a resultados combinados. Resultados com zero eventos em ambos os braços não foram usados (isso não resulta na exclusão de nenhum estudo - o próximo resultado mais sério é usado). O resultado clínico é considerado mais importante do que o status do teste de PCR. Quando basicamente todos os pacientes se recuperam nos grupos de tratamento e controle, a preferência para eliminação e recuperação viral é dada aos resultados no meio da recuperação, quando disponíveis (depois que a maioria ou todos os pacientes se recuperaram, não há espaço para um tratamento eficaz melhorar). Quando os resultados fornecem uma razão de chances, calculamos o risco relativo quando possível ou convertemos em um risco relativo de acordo com [ Zhang ] . Intervalos de confiança relatados e valores- p foram usados quando disponíveis, usando valores ajustados quando fornecidos. Se vários tipos de ajustes forem relatados, incluindo propensity score matching (PSM), os resultados do PSM serão usados. Quando necessário, a conversão entre os valores- p relatados e os intervalos de confiança seguidos [ Altman , Altman (B) ] , e o teste exato de Fisher foi usado para calcular os valores- p para os dados do evento. Se a correção de continuidade para valores zero for necessária, usamos o recíproco do braço oposto com a soma dos fatores de correção igual a 1 [ Sweeting ]. Os resultados são todos expressos com RR <1,0 sugerindo eficácia. A maioria dos resultados é o risco relativo de algo negativo. Se os estudos relatam tempos relativos, os resultados são expressos como a proporção do tempo para o grupo de ivermectina versus o tempo para o grupo de controle. Os cálculos são feitos em Python (3.9.2) com scipy (1.6.2), pythonmeta (1.23), numpy (1.20.2), modelos de estatísticas (0.12.2) e plotly (4.14.3).

Os gráficos de floresta são calculados usando PythonMeta [ Deng ] com o modelo de efeitos aleatórios DerSimonian e Laird (a suposição de efeito fixo não é plausível neste caso). Os forest plots apresentam dosagens simplificadas para comparação, são a dose total nos primeiros quatro dias para tratamento e a dose mensal para profilaxia, para uma pessoa de 70kg. Para mais detalhes sobre a dosagem, veja abaixo.

Não recebemos nenhum financiamento, esta pesquisa é feita nas nossas horas vagas. Não temos afiliação com nenhuma empresa farmacêutica ou partidos políticos.

Classificamos os estudos como tratamento precoce se a maioria dos pacientes ainda não estiver em um estágio grave no momento do tratamento e o tratamento for iniciado 5 dias após o início dos sintomas, embora um período de tempo menor possa ser preferível. Normalmente, os antivirais só são considerados eficazes quando usados em um período de tempo mais curto, por exemplo, 0-36 ou 0-48 horas para o oseltamivir, com atrasos mais longos não sendo eficazes [ McLean , Treanor ] .

Devido ao tamanho muito maior do grupo de controle em [ Bernigaud ] , limitamos o tamanho do grupo de controle para ser o mesmo do grupo de tratamento para o cálculo do número de pacientes.

Um resumo dos resultados do estudo está abaixo. Envie atualizações e correções na parte inferior desta página.

Tratamento precoce

A extração de efeitos segue regras pré-especificadas conforme detalhado acima e dá prioridade a resultados mais sérios. Apenas o primeiro resultado (mais sério) é usado nos cálculos, que podem diferir do efeito em que o artigo se concentra.

[ Afsar ] , 15/12/2020, retrospectiva, Paquistão, Sul da Ásia, pré-impressão, 6 autores, dosagem 12 mg dias 1-6. Envie correções ou atualizações .	risco de febre no dia 14, 92,2% menor , RR 0,08, p = 0,04 , tratamento 0 de 37 (0,0%), controle 7 de 53 (13,2%), correção de continuidade devido a evento zero (com recíproco do braço contrastante) .
[ Ahmed ] , 12/2/2020, Double Blind Randomized Controlled Trial, Bangladesh, Sul da Ásia, revisado por pares, idade média de 42,0, 15 autores, dosagem 12 mg dias 1-5, grupo ivermectina + doxiciclina tomou apenas uma única dose de ivermectina . Envie correções ou atualizações .	risco de sintomas não resolvidos, 85,0% menor , RR 0,15, p = 0,09 , tratamento 0 de 17 (0,0%), controle 3 de 19 (15,8%), correção de continuidade devido a evento zero (com recíproco do braço contrastante), dia 7 febre ivermectina.
	risco de sintomas não resolvidos, 62,7% menor , RR 0,37, p = 0,35, tratamento 1 de 17 (5,9%), controle 3 de 19 (15,8%), febre ivermectina + doxiciclina no dia 7.
	risco de nenhuma cura virológica, 42,5% menor , RR 0,58, p = 0,01, tratamento 11 de 22 (50,0%), controle 20 de 23 (87,0%), ivermectina no dia 7.
	risco de nenhuma cura virológica, 20,0% menor , RR 0,80, p = 0,28, tratamento 16 de 23 (69,6%), controle 20 de 23 (87,0%), dia 7 ivermectina + doxiciclina.
	risco de nenhuma cura virológica, 62,7% menor , RR 0,37, p = 0,02, tratamento 5 de 22 (22,7%), controle 14 de 23 (60,9%), dia 14 ivermectina.
	risco de nenhuma cura virológica, 35,7% menor , RR 0,64, p = 0,24, tratamento 9 de 23 (39,1%), controle 14 de 23 (60,9%), dia 14 ivermectina + doxiciclina.
	tempo para viral-, 23,6% menor , tempo relativo 0,76, p = 0,02, tratamento 22, controle 23, ivermectina.
	tempo para viral-, 9,4% menor , tempo relativo 0,91, p = 0,27, tratamento 23, controle 23, ivermectina + doxiciclina.
	tempo de internação, 1,0% menor , tempo relativo 0,99, ivermectina.
	tempo de internação, 4,1% maior , tempo relativo 1,04, ivermectina + doxiciclina.
[ Aref ] , 15/06/2021, Ensaio Controlado Randomizado, Egito, Oriente Médio, revisado por pares, 7 autores. Envie correções ou atualizações .	duração relativa da febre, 63,2% menor , tempo relativo 0,37, p <0,001 , tratamento 57, controle 57.
	risco de nenhuma cura virológica, 78,6% menor , RR 0,21, p = 0,004, tratamento 3 de 57 (5,3%), controle 14 de 57 (24,6%).
[ Babalola ] , 1/6/2021, Double Blind Randomized Controlled Trial, Nigéria, África, revisado por pares, necessidades basais de oxigênio de 8,3%, 10 autores, dosagem 12mg ou 6mg q84h por duas semanas, este ensaio é comparado com outro tratamento - resultados pode ser melhor quando comparado ao placebo. Envie correções ou atualizações .	risco ajustado de viral + no dia 5, 63,9% menor , RR 0,36, p = 0,11 , tratamento 40, controle 20, ajustado por estudo.
	risco de nenhuma cura virológica, 58,0% menor , RR 0,42, p = 0,01, tratamento 20, controle 20, 12mg - modelo de risco proporcional de Cox.
	risco de nenhuma cura virológica, 40,5% menor , RR 0,60, p = 0,12, tratamento 20, controle 20, 6mg - modelo de risco proporcional de Cox.
	tempo para viral-, 49,2% menor , tempo relativo 0,51, tratamento 20, controle 20, 12 mg.
	tempo para viral-, 34,4% menor , tempo relativo 0,66, tratamento 20, controle 20, 6 mg.
[ Biber ] , 2/12/2021, Double Blind Randomized Controlled Trial, Israel, Oriente Médio, pré-impressão, 10 autores, dosagem 12mg dias 1-3, 15mg para pacientes> = 70kg. Envie correções ou atualizações .	risco de hospitalização, 70,2% menor , RR 0,30, p = 0,34 , tratamento 1 de 47 (2,1%), controle 3 de 42 (7,1%).
	risco de nenhuma cura virológica, 44,8% menor , RR 0,55, p = 0,04, tratamento 13 de 47 (27,7%), controle 21 de 42 (50,0%), ajustado por estudo, odds ratio convertido em risco relativo, regressão logística multivariada, dia 6, Ct> 30.
	risco de nenhuma cura virológica, 70,2% menor , RR 0,30, p = 0,14, tratamento 2 de 47 (4,3%), controle 6 de 42 (14,3%), dia 10, amostras não infecciosas (Ct> 30 ou não viável cultura).
	risco de nenhuma cura virológica, 82,1% menor , RR 0,18, p = 0,01, tratamento 2 de 47 (4,3%), controle 10 de 42 (23,8%), dia 8, amostras não infecciosas (Ct> 30 ou não viáveis cultura).
	risco de nenhuma cura virológica, 75,6% menor , RR 0,24, p = 0,02, tratamento 3 de 47 (6,4%), controle 11 de 42 (26,2%), dia 6, amostras não infecciosas (Ct> 30 ou não viável cultura).
	risco de nenhuma cura virológica, 65,1% menor , RR 0,35, p = 0,05, tratamento 4 de 28 (14,3%), controle 9 de 22 (40,9%), dia 4, amostras não infecciosas (Ct> 30 ou não viável cultura).
	risco de nenhuma cura virológica, 51,9% menor , RR 0,48, p = 0,08, tratamento 7 de 47 (14,9%), controle 13 de 42 (31,0%), dia 10, Ct> 30.
	risco de nenhuma cura virológica, 57,9% menor , RR 0,42, p = 0,02, tratamento 8 de 47 (17,0%), controle 17 de 42 (40,5%), dia 8, Ct> 30.
	risco de nenhuma cura virológica, 44,7% menor , RR 0,55, p = 0,05, tratamento 13 de 47 (27,7%), controle 21 de 42 (50,0%), dia 6, Ct> 30.
	risco de nenhuma cura virológica, 31,9% menor , RR 0,68, p = 0,16, tratamento 13 de 28 (46,4%), controle 15 de 22 (68,2%), dia 4, Ct> 30.
[ Bukhari ] , 16/01/2021, Randomized Controlled Trial, Paquistão, Oriente Médio, pré-impressão, 10 autores, dosagem 12 mg em dose única. Envie correções ou atualizações .	risco de nenhuma cura virológica, 82,4% menor , RR 0,18, p <0,001 , tratamento 4 de 41 (9,8%), controle 25 de 45 (55,6%), dia 7.
	risco de nenhuma cura virológica, 38,7% menor , RR 0,61, p <0,001, tratamento 24 de 41 (58,5%), controle 43 de 45 (95,6%), dia 3.
[ Cadegiani ] , 04/11/2020, prospectivo, Brasil, América do Sul, pré-impressão, 4 autores, dosagem 200μg / kg dias 1-3. Envie correções ou atualizações .	risco de morte, 78,3% menor , RR 0,22, p = 0,50 , tratamento 0 de 110 (0,0%), controle 2 de 137 (1,5%), correção de continuidade devido a evento zero (com recíproco do braço contrastante), grupo controle 1
	risco de ventilação mecânica, 94,2% menor , RR 0,06, p = 0,005, tratamento 0 de 110 (0,0%), controle 9 de 137 (6,6%), correção de continuidade devido a evento zero (com recíproco do braço contrastante), controle grupo 1.
	risco de hospitalização, 98,0% menor , RR 0,02, p <0,001, tratamento 0 de 110 (0,0%), controle 27 de 137 (19,7%), correção de continuidade devido a evento zero (com recíproco do braço contrastante), grupo controle 1
[ Carvallo ] , 15/09/2020, prospectivo, Argentina, América do Sul, pré-impressão, idade média 55,7, 3 autores, dosagem 36mg dias 1, 8, dose variada dependendo da condição do paciente - leve 24mg, moderado 36mg, grave 48mg, este ensaio usa vários tratamentos no braço de tratamento (combinados com dexametasona, enoxaparina e aspirina) - os resultados dos tratamentos individuais podem variar. Envie correções ou atualizações .	risco de morte para casos hospitalizados em estudo vs. casos no mesmo hospital não no estudo, 87,9% menor , RR 0,12, p = 0,05 , tratamento 1 de 33 (3,0%), controle 3 de 12 (25,0%), o apenas o óbito por tratamento foi um paciente já internado na UTI antes do tratamento.
[ Chaccour ] , 12/7/2020, Double Blind Randomized Controlled Trial, Espanha, Europa, revisado por pares, 23 autores, dosagem 400μg / kg em dose única. Envie correções ou atualizações .	probabilidade de sintomas, 52,9% menor , RR 0,47, p <0,05 , tratamento 12, controle 12, probabilidade relativa de sintomas no dia 28, regressão logística de efeitos mistos, dados em apêndice suplementar.
	carga viral, 94,6% inferior , carga relativa 0,05, tratamento 12, controle 12, dia 7 no meio da recuperação, dados em apêndice suplementar.
[ Chahla ] , 30/03/2021, Cluster Randomized Controlled Trial, Argentina, América do Sul, pré-impressão, 9 autores, dosagem 24mg dias 1, 8, 15, 22. Envie correções ou atualizações .	risco de não alta, 86,9% menor , RR 0,13, p = 0,004 , tratamento 2 de 110 (1,8%), controle 20 de 144 (13,9%), ajustado por estudo, odds ratio convertido em risco relativo, regressão logística.
[ Chowdhury ] , 14/07/2020, Ensaio Controlado Randomizado, Bangladesh, Sul da Ásia, revisado por pares, 6 autores, dosagem 200μg / kg em dose única, este ensaio se compara a outro tratamento - os resultados podem ser melhores quando comparados ao placebo, este O ensaio usa vários tratamentos no braço do tratamento (combinados com doxiciclina) - os resultados dos tratamentos individuais podem variar. Envie correções ou atualizações .	risco de hospitalização, 80,6% menor , RR 0,19, p = 0,23 , tratamento 0 de 60 (0,0%), controle 2 de 56 (3,6%), correção de continuidade devido a evento zero (com recíproca do braço contrastante).
	risco de nenhuma recuperação, 46,4% menor , RR 0,54, p <0,001, tratamento 27 de 60 (45,0%), controle 47 de 56 (83,9%), meio dia 5 de recuperação.
	tempo de recuperação, 15,2% menor , tempo relativo 0,85, p = 0,07, tratamento 60, controle 56.
	risco de nenhuma cura virológica, 80,6% menor , RR 0,19, p = 0,23, tratamento 0 de 60 (0,0%), controle 2 de 56 (3,6%), correção de continuidade devido a zero evento (com recíproca do braço contrastante).
	tempo para viral-, 4,3% menor , tempo relativo 0,96, p = 0,23, tratamento 60, controle 56.
[ Elalfy ] , 16/02/2021, retrospectivo, Egito, Oriente Médio, revisado por pares, 15 autores, dosagem 18mg dias 1, 4, 7, 10, 13, <90kg 18mg, 90-120kg 24mg,> 120kg 30mg, este estudo usa vários tratamentos no braço do tratamento (combinados com nitazoxanida, ribavirina e zinco) - os resultados dos tratamentos individuais podem variar. Envie correções ou atualizações .	risco de nenhuma cura virológica, 86,9% menor , RR 0,13, p <0,001 , tratamento 7 de 62 (11,3%), controle 44 de 51 (86,3%), dia 15.
	risco de nenhuma cura virológica, 58,1% menor , RR 0,42, p <0,001, tratamento 26 de 62 (41,9%), controle 51 de 51 (100,0%), dia 7.
[ Espitia-Hernandez ] , 15/08/2020, retrospectiva, México, América do Norte, revisão por pares, idade média de 45,1, 5 autores, dosagem 6mg dias 1-2, 8-9, este estudo usa tratamentos múltiplos no braço de tratamento (combinado com azitromicina e colecalciferol) - os resultados dos tratamentos individuais podem variar. Envie correções ou atualizações .	risco de viral + no dia 10, 97,2% menor , RR 0,03, p <0,001 , tratamento 0 de 28 (0,0%), controle 7 de 7 (100,0%), correção de continuidade devido a evento zero (com recíproco do braço contrastante) .
[ Faisal ] , 5/10/2021, Randomized Controlled Trial, Paquistão, Sul da Ásia, revisão por pares, 3 autores, dosagem 12 mg dias 1-5. Envie correções ou atualizações .	risco de nenhuma recuperação, 68,4% menor , RR 0,32, p = 0,005 , tratamento 6 de 50 (12,0%), controle 19 de 50 (38,0%), 6-8 dias, recuperação intermediária.
	risco de nenhuma recuperação, 27,3% menor , RR 0,73, p = 0,11, tratamento 24 de 50 (48,0%), controle 33 de 50 (66,0%), 3-5 dias.
	risco de nenhuma recuperação, 75,0% menor , RR 0,25, p = 0,09, tratamento 2 de 50 (4,0%), controle 8 de 50 (16,0%), 9-10 dias.
[ Kirti ] , 1/9/2021, Double Blind Randomized Controlled Trial, Índia, Sul da Ásia, pré-impressão, 11 autores, dosagem 12 mg dias 1, 2. Envie correções ou atualizações .	risco de morte, 88,7% menor , RR 0,11, p = 0,12 , tratamento 0 de 55 (0,0%), controle 4 de 57 (7,0%), correção de continuidade devido a zero evento (com recíproca do braço contrastante).
	risco de ventilação mecânica, 79,3% menor , RR 0,21, p = 0,09, tratamento 1 de 55 (1,8%), controle 5 de 57 (8,8%).
	risco de admissão na UTI, 13,6% menor , RR 0,86, p = 0,80, tratamento 5 de 55 (9,1%), controle 6 de 57 (10,5%).
	risco de nenhuma cura virológica, 11,6% maior , RR 1,12, p = 0,35, tratamento 42 de 55 (76,4%), controle 39 de 57 (68,4%).
[ Krolewiecki ] , 18/06/2021, Ensaio Controlado Randomizado, Argentina, América do Sul, revisado por pares, 23 autores, dosagem 600μg / kg dias 1-5. Envie correções ou atualizações .	risco de ventilação mecânica, 151,9% maior , RR 2,52, p = 1,00 , tratamento 1 de 27 (3,7%), controle 0 de 14 (0,0%), correção de continuidade devido a evento zero (com recíproca do braço contrastante).
	risco de progressão da doença, 3,7% maior , RR 1,04, p = 1,00, tratamento 2 de 27 (7,4%), controle 1 de 14 (7,1%).
[ Loue ] , 17/04/2021, retrospectivo quasi-randomizado (escolha do paciente), França, Europa, revisão por pares, 2 autores, dosagem 200μg / kg dose única. Envie correções ou atualizações .	risco de morte, 70,0% menor , RR 0,30, p = 0,34 , tratamento 1 de 10 (10,0%), controle 5 de 15 (33,3%).
	risco de caso grave de COVID-19, 55,0% menor , RR 0,45, p = 0,11, tratamento 3 de 10 (30,0%), controle 10 de 15 (66,7%).
[ López-Medina ] , 3/4/2021, Double Blind Randomized Controlled Trial, Colômbia, América do Sul, revisão por pares, idade média 37,0, 19 autores, dosagem 300μg / kg dias 1-5. Envie correções ou atualizações .	risco de morte, 66,8% menor , RR 0,33, p = 0,50 , tratamento 0 de 200 (0,0%), controle 1 de 198 (0,5%), correção de continuidade devido a evento zero (com recíproca do braço contrastante).
	risco de escalada de atendimento, 60,8% menor , RR 0,39, p = 0,10, tratamento 4 de 200 (2,0%), controle 10 de 198 (5,1%), odds ratio convertido em risco relativo.
	risco de escalada de atendimento com post-hoc <12h de exclusão, 34,3% menor , RR 0,66, p = 0,51, tratamento 4 de 200 (2,0%), controle 6 de 198 (3,0%), odds ratio convertido em risco relativo.
	risco de deterioração em> = 2 pontos em uma escala de 8 pontos, 43,1% menor , RR 0,57, p = 0,35, tratamento 4 de 200 (2,0%), controle 7 de 198 (3,5%), odds ratio convertido em risco relativo .
	risco de febre pós-randomização, 24,8% menor , RR 0,75, p = 0,33, tratamento 16 de 200 (8,0%), controle 21 de 198 (10,6%), odds ratio convertido em risco relativo.
	risco de sintomas não resolvidos no dia 21, 15,3% menor , RR 0,85, p = 0,53, tratamento 36 de 200 (18,0%), controle 42 de 198 (21,2%), odds ratio convertido em risco relativo, modelo de risco proporcional de Cox.
	razão de risco por falta de resolução dos sintomas, 6,5% menor , RR 0,93, p = 0,53, tratamento 200, controle 198.
	tempo médio relativo para resolução dos sintomas, 16,7% menor , tempo relativo 0,83, tratamento 200, controle 198.
[ Mahmud ] , 10/9/2020, Double Blind Randomized Controlled Trial, Bangladesh, Sul da Ásia, revisado por pares, 15 autores, dosagem de 12 mg em dose única, este estudo usa vários tratamentos no braço de tratamento (combinado com doxiciclina) - resultados de os tratamentos individuais podem variar. Envie correções ou atualizações .	risco de morte, 85,7% menor , RR 0,14, p = 0,25 , tratamento 0 de 183 (0,0%), controle 3 de 183 (1,6%), correção de continuidade devido a zero evento (com recíproca do braço contrastante).
	risco de progressão da doença, 57,0% menor , RR 0,43, p <0,001, tratamento 16 de 183 (8,7%), controle 32 de 180 (17,8%), ajustado por estudo, regressão de Cox.
	risco de nenhuma recuperação, 94,0% menor , RR 0,06, p <0,001, tratamento 72 de 183 (39,3%), controle 100 de 180 (55,6%), ajustado por estudo, dia 7, regressão de Cox.
	risco de nenhuma recuperação, 38,5% menor , RR 0,61, p = 0,005, tratamento 40 de 183 (21,9%), controle 64 de 180 (35,6%), dia 11.
	risco de nenhuma recuperação, 96,0% menor , RR 0,04, p <0,001, tratamento 42 de 183 (23,0%), controle 67 de 180 (37,2%), ajustado por estudo, dia 12, regressão de Cox.
	tempo para recuperação, 27,0% menor , RR 0,73, p = 0,003, tratamento 183, controle 180, regressão de Cox.
	risco de nenhuma cura virológica, 39,0% menor , RR 0,61, p = 0,002, tratamento 14 de 183 (7,7%), controle 36 de 180 (20,0%), ajustado por estudo, regressão de Cox.
[ Merino ] , 5/3/2021, retrospectivo quasi-randomizado (pacientes recebendo kit), coorte de base populacional, México, América do Norte, pré-impressão, 7 autores, dosagem 6mg bid dias 1-2. Envie correções ou atualizações .	risco de internação, 74,4% menor , RR 0,26, p <0,001 , modelo 7, mesmo período, pacientes recebendo kit.
	risco de internação, 68,4% menor , RR 0,32, p <0,001, modelo 1, diferentes períodos de tempo, portaria.
[ Mohan ] , 2/2/2021, Double Blind Randomized Controlled Trial, Índia, Sul da Ásia, pré-impressão, 27 autores, dosagem 400μg / kg dose única, 200μg / kg também testados. Envie correções ou atualizações .	risco de não alta no dia 14, 62,5% menor , RR 0,38, p = 0,27 , tratamento 2 de 40 (5,0%), controle 6 de 45 (13,3%), ivermectina 24 mg.
	risco de nenhuma alta no dia 14, 43,8% menor , RR 0,56, p = 0,49, tratamento 3 de 40 (7,5%), controle 6 de 45 (13,3%), ivermectina 12 mg.
	risco de nenhuma cura virológica, 10,3% menor , RR 0,90, p = 0,65, tratamento 20 de 36 (55,6%), controle 26 de 42 (61,9%), ivermectina 24 mg, dia 7.
	risco de nenhuma cura virológica, 3,2% maior , RR 1,03, p = 1,00, tratamento 23 de 36 (63,9%), controle 26 de 42 (61,9%), ivermectina 12 mg, dia 7.
	risco de nenhuma cura virológica, 23,8% menor , RR 0,76, p = 0,18, tratamento 21 de 40 (52,5%), controle 31 de 45 (68,9%), ivermectina 24 mg, dia 5.
	risco de nenhuma cura virológica, 5,6% menor , RR 0,94, p = 0,82, tratamento 26 de 40 (65,0%), controle 31 de 45 (68,9%), ivermectina 12 mg, dia 5.
[ Mourya ] , 01/04/2021, retrospectiva, Índia, Sul da Ásia, revisão por pares, 5 autores, dosagem 12 mg dias 1-7. Envie correções ou atualizações .	risco de nenhuma cura virológica, 89,4% menor , RR 0,11, p <0,001 , tratamento 5 de 50 (10,0%), controle 47 de 50 (94,0%).
[ Roy ] , 12/03/2021, retrospectiva, análise de banco de dados, Índia, Sul da Ásia, pré-impressão, 5 autores, dosagem não especificada, este ensaio usa tratamentos múltiplos no braço de tratamento (combinado com doxiciclina) - os resultados dos tratamentos individuais podem variar . Envie correções ou atualizações .	tempo relativo para resposta clínica de bem-estar, 5,6% menor , tempo relativo 0,94, p = 0,87 , tratamento 14, controle 15.
[ Samaha ] , 16/01/2021, Ensaio Controlado Randomizado, Líbano, Oriente Médio, revisado por pares, 16 autores, dosagem 12mg, dose única, 45–64kg, 65–84kg e> 85kg, os pacientes receberam 9mg, 12mg ou 150µg / kg, respectivamente. Envie correções ou atualizações .	risco de hospitalização, 85,7% menor , RR 0,14, p = 0,24 , tratamento 0 de 50 (0,0%), controle 3 de 50 (6,0%), correção de continuidade devido a evento zero (com recíproca do braço contrastante).
	risco de febre no dia 3, 90,9% menor , RR 0,09, p = 0,004, tratamento 1 de 50 (2,0%), controle 11 de 50 (22,0%).
[ Szente Fonseca ] , 31/10/2020, retrospectiva, Brasil, América do Sul, revisão por pares, idade média 50,6, 10 autores, dosagem 12mg dias 1-2. Envie correções ou atualizações .	risco de hospitalização, 13,9% maior , RR 1,14, p = 0,45 , tratamento 340, controle 377, ajustado por estudo, razão de chances convertida em risco relativo, prevalência de controle aproximada da prevalência geral.

Tratamento tardio

[ Abd-Elsalam ] , 6/2/2021, Randomized Controlled Trial, Egito, Oriente Médio, revisão por pares, 16 autores, dosagem 12 mg dias 1-3. Envie correções ou atualizações .	risco de morte, 25,0% menor , RR 0,75, p = 0,70 , tratamento 3 de 82 (3,7%), controle 4 de 82 (4,9%), odds ratio convertido em risco relativo, regressão logística.
	risco de ventilação mecânica, sem alteração , RR 1,00, p = 1,00, tratamento 3 de 82 (3,7%), controle 3 de 82 (3,7%).
	tempo de internação, 19,6% menor , tempo relativo 0,80, p = 0,09, tratamento 82, controle 82.
[ Ahsan ] , 29/04/2021, retrospectivo, Paquistão, Oriente Médio, revisado por pares, 10 autores, dosagem 150μg / kg dias 1-2, 150-200μg / kg, este ensaio usa vários tratamentos no braço de tratamento (combinado com doxiciclina) - os resultados dos tratamentos individuais podem variar. Envie correções ou atualizações .	risco de morte, 50,0% menor , RR 0,50, p = 0,03 , tratamento 17 de 110 (15,5%), controle 17 de 55 (30,9%).
[ Budhiraja ] , 18/11/2020, retrospectiva, Índia, Sul da Ásia, pré-impressão, 12 autores, dosagem não especificada. Envie correções ou atualizações .	risco de morte, 99,1% menor , RR 0,009, p = 0,04 , tratamento 0 de 34 (0,0%), controle 103 de 942 (10,9%), correção de continuidade devido a zero evento (com recíproca do braço contrastante).
[ Camprubí ] , 11/11/2020, retrospectiva, Espanha, Europa, revisão por pares, 9 autores, dosagem 200μg / kg dose única. Envie correções ou atualizações .	risco de ventilação mecânica, 40,0% menor , RR 0,60, p = 0,67 , tratamento 3 de 13 (23,1%), controle 5 de 13 (38,5%).
	risco de admissão na UTI, 33,3% menor , RR 0,67, p = 1,00, tratamento 2 de 13 (15,4%), controle 3 de 13 (23,1%), UTI no dia 8.
	risco de nenhuma melhora no dia 8, 33,3% maior , RR 1,33, p = 1,00, tratamento 4 de 13 (30,8%), controle 3 de 13 (23,1%).
[ Chachar ] , 30/09/2020, Ensaio Controlado Randomizado, Índia, Sul da Ásia, revisado por pares, 6 autores, dosagem 36mg, 12mg stat, 12mg após 12 horas, 12mg após 24 horas. Envie correções ou atualizações .	risco de nenhuma recuperação no dia 7, 10,0% menor , RR 0,90, p = 0,50 , tratamento 9 de 25 (36,0%), controle 10 de 25 (40,0%).
[ Elgazzar ] , 13/11/2020, Ensaio Controlado Randomizado, Egito, África, pré-impressão, 6 autores, dosagem 400μg / kg dias 1-4, este ensaio se compara a outro tratamento - os resultados podem ser melhores quando comparados ao placebo. Envie correções ou atualizações .	risco de morte, 91,7% menor , RR 0,08, p <0,001 , tratamento 2 de 200 (1,0%), controle 24 de 200 (12,0%).
	risco de morte, 88,9% menor , RR 0,11, p = 0,12, tratamento 0 de 100 (0,0%), controle 4 de 100 (4,0%), correção de continuidade devido a zero evento (com recíproca do braço contrastante), leve / COVID-19 moderado.
	risco de morte, 90,0% menor , RR 0,10, p <0,001, tratamento 2 de 100 (2,0%), controle 20 de 100 (20,0%), COVID-19 grave.
[ Gonzalez ] , 2/23/2021, Double Blind Randomized Controlled Trial, México, América do Norte, pré-impressão, idade média 53,8, 13 autores, dosagem de 12 mg em dose única, 18 mg para pacientes> 80 kg. Envie correções ou atualizações .	risco de morte, 14,4% menor , RR 0,86, p = 1,00 , tratamento 5 de 36 (13,9%), controle 6 de 37 (16,2%).
	risco de deterioração respiratória ou morte, 8,6% menor , RR 0,91, p = 1,00, tratamento 8 de 36 (22,2%), controle 9 de 37 (24,3%).
	risco de não alta hospitalar, 37,0% maior , RR 1,37, p = 0,71, tratamento 4 de 36 (11,1%), controle 3 de 37 (8,1%).
[ Gorial ] , 7/8/2020, retrospectivo, Iraque, Oriente Médio, pré-impressão, 9 autores, dosagem 200μg / kg dose única. Envie correções ou atualizações .	risco de morte, 71,0% menor , RR 0,29, p = 1,00 , tratamento 0 de 16 (0,0%), controle 2 de 71 (2,8%), correção de continuidade devido a evento zero (com recíproca do braço contrastante).
	tempo de internação, 42,0% menor , tempo relativo 0,58, p <0,001, tratamento 16, controle 71.
[ Hashim ] , 26/10/2020, Single Blind Randomized Controlled Trial, Iraq, Middle East, preprint, 6 autores, dosagem 200μg / kg dias 1-2, alguns pacientes receberam uma terceira dose no dia 8, este ensaio usa múltiplos tratamentos no braço de tratamento (combinado com doxiciclina) - os resultados dos tratamentos individuais podem variar. Envie correções ou atualizações .	risco de morte, 66,7% menor , RR 0,33, p = 0,27 , tratamento 2 de 70 (2,9%), controle 6 de 70 (8,6%), todos os pacientes.
	risco de morte, 91,7% menor , RR 0,08, p = 0,03, tratamento 0 de 59 (0,0%), controle 6 de 70 (8,6%), correção de continuidade devido a zero evento (com recíproco do braço contrastante), excluindo crítico pacientes.
[ Huvemek ] , 25/03/2021, Double Blind Randomized Controlled Trial, Bulgária, Europa, pré-impressão, 1 autor, dosagem 400μg / kg dias 1-3. Envie correções ou atualizações .	risco de nenhuma melhora, 31,6% menor , RR 0,68, p = 0,28 , tratamento 13 de 50 (26,0%), controle 19 de 50 (38,0%), dia 7, pacientes com melhora na escala da OMS.
	risco de nenhuma melhora, 34,5% menor , RR 0,66, p = 0,07, tratamento 19 de 50 (38,0%), controle 29 de 50 (58,0%), dia 4, pacientes com melhora na escala da OMS.
[ Khan ] , 24/09/2020, retrospectivo, Bangladesh, Sul da Ásia, pré-impressão, idade mediana de 35,0, 8 autores, dosagem 12 mg em dose única. Envie correções ou atualizações .	risco de morte, 87,0% menor , RR 0,13, p <0,05 , tratamento 1 de 115 (0,9%), controle 9 de 133 (6,8%).
	risco de admissão na UTI, 89,5% menor , RR 0,11, p = 0,007, tratamento 1 de 115 (0,9%), controle 11 de 133 (8,3%).
	tempo para viral-, 73,3% menor , tempo relativo 0,27, p <0,001, tratamento 115, controle 133.
[ Kishoria ] , 31/08/2020, Randomized Controlled Trial, Índia, Sul da Ásia, revisão por pares, 7 autores, dosagem 12 mg em dose única. Envie correções ou atualizações .	risco de não alta hospitalar, 7,5% maior , RR 1,08, p = 1,00 , tratamento 11 de 19 (57,9%), controle 7 de 13 (53,8%).
	risco de nenhuma cura virológica, 7,5% maior , RR 1,08, p = 1,00, tratamento 11 de 19 (57,9%), controle 7 de 13 (53,8%), dia 3.
	risco de nenhuma cura virológica, 220,0% maior , RR 3,20, p = 0,45, tratamento 1 de 5 (20,0%), controle 0 de 6 (0,0%), correção de continuidade devido a evento zero (com recíproco do braço contrastante), dia 5
[ Lima-Morales ] , 2/10/2021, prospectivo, México, América do Norte, revisado por pares, 9 autores, dosagem de 12 mg em dose única, este estudo usa vários tratamentos no braço de tratamento (combinado com azitromicina, montelucaste e aspirina) - os resultados dos tratamentos individuais podem variar. Envie correções ou atualizações .	risco de morte, 77,7% menor , RR 0,22, p <0,001 , tratamento 15 de 481 (3,1%), controle 52 de 287 (18,1%), ajustado por estudo, odds ratio convertido em risco relativo, multivariado.
	risco de hospitalização, 67,4% menor , RR 0,33, p <0,001, tratamento 44 de 481 (9,1%), controle 89 de 287 (31,0%), ajustado por estudo, odds ratio convertido em risco relativo, multivariado.
	risco de nenhuma recuperação, 58,6% menor , RR 0,41, p <0,001, tratamento 75 de 481 (15,6%), controle 118 de 287 (41,1%), ajustado por estudo, odds ratio convertido em risco relativo, recuperação no dia 14 após sintomas multivariados.
[ Niaee ] , 24/11/2020, Double Blind Randomized Controlled Trial, Irã, Oriente Médio, revisado por pares, idade média de 56,0, 14 autores, dosagem de 400μg / kg em dose única, a dose varia em grupos diferentes. Envie correções ou atualizações .	risco de morte, 81,8% menor , RR 0,18, p = 0,001 , tratamento 4 de 120 (3,3%), controle 11 de 60 (18,3%), todo IVM vs. todo controle.
	risco de morte, 94,3% menor , RR 0,06, p = 0,01, tratamento 0 de 30 (0,0%), controle 11 de 60 (18,3%), correção de continuidade devido a zero evento (com recíproco do braço contrastante), IVM único dose 200mcg / kg vs. todo controle.
	risco de morte, 45,5% menor , RR 0,55, p = 0,37, tratamento 3 de 30 (10,0%), controle 11 de 60 (18,3%), IVM três doses de 200mcg / kg vs. todo controle.
	risco de morte, 94,3% menor , RR 0,06, p = 0,01, tratamento 0 de 30 (0,0%), controle 11 de 60 (18,3%), correção de continuidade devido a zero evento (com recíproco do braço contrastante), IVM único dose 400mcg / kg vs. todos os controles.
	risco de morte, 81,8% menor , RR 0,18, p = 0,06, tratamento 1 de 30 (3,3%), controle 11 de 60 (18,3%), IVM três doses 400/200 / 200mcg / kg vs. todo controle.
[ Okumuş ] , 1/12/2021, Double Blind Randomized Controlled Trial, Turquia, Oriente Médio, revisado por pares, 15 autores, dosagem 200μg / kg dias 1-5, 36-50kg - 9mg, 51-65kg - 12mg, 66 -79kg - 15mg,> 80kg 200μg / kg. Envie correções ou atualizações .	risco de morte, 33,3% menor , RR 0,67, p = 0,55 , tratamento 6 de 30 (20,0%), controle 9 de 30 (30,0%).
	risco de nenhuma melhora no dia 10, 42,9% menor , RR 0,57, p = 0,18, tratamento 8 de 30 (26,7%), controle 14 de 30 (46,7%).
	risco de nenhuma melhora no dia 5, 15,8% menor , RR 0,84, p = 0,60, tratamento 16 de 30 (53,3%), controle 19 de 30 (63,3%).
	risco de nenhuma cura virológica, 80,0% menor , RR 0,20, p = 0,02, tratamento 2 de 16 (12,5%), controle 5 de 8 (62,5%), dia 10.
[ Podder ] , 9/3/2020, Randomized Controlled Trial, Bangladesh, Sul da Ásia, revisado por pares, 4 autores, dosagem 200μg / kg em dose única. Envie correções ou atualizações .	tempo de recuperação da inscrição, 16,1% menor , tempo relativo 0,84, p = 0,34 , tratamento 32, controle 30.
[ Pott-Junior ] , 3/9/2021, Randomized Controlled Trial, Brasil, América do Sul, revisão por pares, 10 autores, dosagem 200μg / kg dose única, dose varia em três braços 100, 200, 400μg / kg. Envie correções ou atualizações .	risco de ventilação mecânica, 85,2% menor , RR 0,15, p = 0,25 , tratamento 1 de 27 (3,7%), controle 1 de 4 (25,0%).
	risco de admissão na UTI, 85,2% menor , RR 0,15, p = 0,25, tratamento 1 de 27 (3,7%), controle 1 de 4 (25,0%).
	melhora relativa no valor de Ct, 0,8% menor , RR 0,99, p = 1,00, tratamento 27, controle 3.
	risco de não cura virológica, 11,1% maior , RR 1,11, p = 1,00, tratamento 10 de 27 (37,0%), controle 1 de 3 (33,3%).
	tempo para viral-, 16,7% menor , tempo relativo 0,83, tratamento 27, controle 3.
[ Rajter ] , 13/10/2020, retrospectivo, propensity score matching, EUA, América do Norte, revisão por pares, 6 autores, dosagem 200μg / kg dose única. Envie correções ou atualizações .	risco de morte, 46,0% menor , RR 0,54, p = 0,04 , tratamento 13 de 98 (13,3%), controle 24 de 98 (24,5%), ajustado por estudo, odds ratio convertido em risco relativo, PSM.
	risco de morte, 66,9% menor , RR 0,33, p = 0,03, tratamento 26 de 173 (15,0%), controle 27 de 107 (25,2%), ajustado por estudo, odds ratio convertido em risco relativo, multivariado.
	risco de ventilação mecânica, 63,6% menor , RR 0,36, p = 0,10, tratamento 4 de 98 (4,1%), controle 11 de 98 (11,2%), coorte compatível excluindo intubação inicial.
[ Shahbaznejad ] , 19/01/2021, Double Blind Randomized Controlled Trial, Irã, Oriente Médio, revisado por pares, 8 autores, dosagem 200μg / kg dose única. Envie correções ou atualizações .	risco de morte, 197,1% maior , RR 2,97, p = 1,00 , tratamento 1 de 35 (2,9%), controle 0 de 34 (0,0%), correção de continuidade devido a evento zero (com recíproca do braço contrastante), paciente morreu dentro de 24 horas após a admissão.
	risco de ventilação mecânica, 94,3% maior , RR 1,94, p = 1,00, tratamento 2 de 35 (5,7%), controle 1 de 34 (2,9%).
	tempo de recuperação, 31,6% menor , tempo relativo 0,68, p = 0,05, tratamento 35, controle 34, duração da disipneia.
	tempo de recuperação, 19,2% menor , tempo relativo 0,81, p = 0,02, tratamento 35, controle 34, duração de todos os sintomas.
	tempo de internação, 15,5% menor , tempo relativo 0,85, p = 0,02, tratamento 35, controle 34.
[ Soto-Becerra ] , 08/10/2020, retrospectiva, análise de banco de dados, Peru, América do Sul, pré-impressão, idade média 59,4, 4 autores, dosagem 200μg / kg dose única. Envie correções ou atualizações .	risco de morte, 17,1% menor , RR 0,83, p = 0,01 , tratamento 92 de 203 (45,3%), controle 1438 de 2630 (54,7%), IVM vs. controle dia 43 (último dia disponível) KM ponderado da figura 3, de acordo com as regras pré-especificadas, os resultados de mortalidade do último dia disponível têm prioridade.
	risco de morte, 39,0% maior , RR 1,39, p = 0,16, tratamento 47 de 203 (23,2%), controle 401 de 2630 (15,2%), ajustado por estudo, dia 30, Tabela 2, IVM wHR.
[ Spoorthi ] , 14/11/2020, prospectivo, Índia, Sul da Ásia, revisado por pares, 2 autores, dosagem não especificada, este estudo usa tratamentos múltiplos no braço de tratamento (combinado com doxiciclina) - os resultados dos tratamentos individuais podem variar. Envie correções ou atualizações .	tempo de recuperação, 21,1% menor , tempo relativo 0,79, p = 0,03 , tratamento 50, controle 50.
	tempo de internação, 15,5% menor , tempo relativo 0,84, p = 0,01, tratamento 50, controle 50.

Profilaxia

[ Alam ] , 15/12/2020, prospectivo, Bangladesh, Sul da Ásia, revisão por pares, 13 autores, dosagem 12 mg mensal. Envie correções ou atualizações .	risco de caso de COVID-19, 90,6% menor , RR 0,09, p <0,001 , tratamento 4 de 58 (6,9%), controle 44 de 60 (73,3%).
[ Behera (B) ] , 15/02/2021, prospectivo, Índia, Sul da Ásia, pré-impressão, 13 autores, dosagem 300μg / kg dias 1, 4. Envie correções ou atualizações .	risco de caso de COVID-19, 83,0% menor , RR 0,17, p <0,001 , tratamento 45 de 2199 (2,0%), controle 133 de 1147 (11,6%), duas doses.
	risco de caso COVID-19, 4,0% maior , RR 1,04, p = 0,85, tratamento 23 de 186 (12,4%), controle 133 de 1147 (11,6%), pacientes recebendo apenas a primeira dose.
[ Behera ] , 03/11/2020, retrospectiva, Índia, Sul da Ásia, revisão por pares, 13 autores, dosagem 300μg / kg dias 1, 4. Envie correções ou atualizações .	risco de caso COVID-19, 53,8% menor , RR 0,46, p <0,001 , tratamento 41 de 117 (35,0%), controle 145 de 255 (56,9%), ajustado por estudo, odds ratio convertido em risco relativo, modelo 2 2 + Doses regressão logística condicional.
	risco de caso COVID-19, 44,5% menor , RR 0,56, p <0,001, tratamento 41 de 117 (35,0%), controle 145 de 255 (56,9%), odds ratio convertido em risco relativo, análise de pares combinados.
[ Bernigaud ] , 28/11/2020, retrospectiva, França, Europa, revisado por pares, 12 autores, dosagem 200μg / kg dias 1, 8, 15, 400μg / kg dias 1, 8, 15, duas dosagens diferentes. Envie correções ou atualizações .	risco de morte, 99,4% menor , RR 0,006, p = 0,08 , tratamento 0 de 69 (0,0%), controle 150 de 3062 (4,9%), correção de continuidade devido a evento zero (com recíproca do braço contrastante).
	risco de caso COVID-19, 55,1% menor , RR 0,45, p = 0,01, tratamento 7 de 69 (10,1%), controle 692 de 3.062 (22,6%).
[ Carvallo (C) ] , 17/11/2020, prospectivo, Argentina, América do Sul, revisado por pares, 4 autores, dosagem de 12 mg semanais, este estudo usa vários tratamentos no braço de tratamento (combinado com iota-carragenina) - resultados de os tratamentos individuais podem variar. Envie correções ou atualizações .	risco de caso COVID-19, 99,9% menor , RR 0,001, p <0,001 , tratamento 0 de 788 (0,0%), controle 237 de 407 (58,2%), correção de continuidade devido a evento zero (com recíproco do braço contrastante) .
[ Carvallo (B) ] , 19/10/2020, prospectivo, Argentina, América do Sul, pré-impressão, 1 autor, dosagem 1mg dias 1-14, este estudo usa tratamentos múltiplos no braço de tratamento (combinado com iota-carragenina) - resultados de tratamentos individuais podem variar. Envie correções ou atualizações .	risco de caso COVID-19, 96,3% menor , RR 0,04, p <0,001 , tratamento 0 de 131 (0,0%), controle 11 de 98 (11,2%), correção de continuidade devido a evento zero (com recíproco do braço contrastante) .
[ Chahla (B) ] , 1/11/2021, Randomized Controlled Trial, Argentina, South America, preprint, 1 autor, dosagem de 12 mg semanais, este ensaio usa vários tratamentos no braço de tratamento (combinado com iota-carragenina) - resultados de os tratamentos individuais podem variar. Envie correções ou atualizações .	risco de caso COVID-19, 95,2% menor , RR 0,05, p = 0,002 , tratamento 0 de 117 (0,0%), controle 10 de 117 (8,5%), correção de continuidade devido a evento zero (com recíproco do braço contrastante) , COVID-19 moderado / grave.
	risco de caso COVID-19, 84,0% menor , RR 0,16, p <0,001, tratamento 4 de 117 (3,4%), controle 25 de 117 (21,4%), ajustado por estudo, odds ratio convertido em risco relativo, todos os casos.
	risco de caso COVID-19, 84,0% menor , RR 0,16, p <0,001, tratamento 4 de 117 (3,4%), controle 25 de 117 (21,4%), todos os casos.
[ Elgazzar (B) ] , 13/11/2020, Ensaio Controlado Randomizado, Egito, África, pré-impressão, 6 autores, dosagem 400μg / kg semanalmente. Envie correções ou atualizações .	risco de caso COVID-19, 80,0% menor , RR 0,20, p = 0,03 , tratamento 2 de 100 (2,0%), controle 10 de 100 (10,0%).
[ Hellwig ] , 28/11/2020, retrospectivo, estudo ecológico, vários países, África, revisado por pares, 2 autores, dosagem 200μg / kg, dose variada, tipicamente 150-200μg / kg. Envie correções ou atualizações .	risco de caso de COVID-19, 78,0% menor , RR 0,22, p <0,02 , países africanos, PCTI vs. sem PCT, casos relativos per capita.
	risco de caso COVID-19, 80,0% menor , RR 0,20, p <0,001, mundial, PCTI vs. sem PCT, casos relativos per capita.
[ Morgenstern ] , 16/04/2021, retrospectiva, propensity score matching, República Dominicana, Caribe, pré-impressão, 16 autores, dosagem 200μg / kg semanalmente. Envie correções ou atualizações .	risco de hospitalização, 80,0% menor , RR 0,20, p = 0,50 , tratamento 0 de 271 (0,0%), controle 2 de 271 (0,7%), correção de continuidade devido a zero evento (com recíproca do braço contrastante), PSM.
	risco de caso COVID-19, 74,0% menor , RR 0,26, p = 0,008, tratamento 5 de 271 (1,8%), controle 18 de 271 (6,6%), ajustado por estudo, PSM, regressão multivariada de Cox.
[ Seet ] , 4/14/2021, Cluster Randomized Controlled Trial, Singapura, Ásia, revisado por pares, 15 autores, dosagem 12 mg dose única, 200 µg / kg, máximo de 12 mg, este estudo se compara a outro tratamento - os resultados podem ser melhores quando em comparação com o placebo. Envie correções ou atualizações .	risco de caso grave de COVID-19, 49,8% menor , RR 0,50, p = 0,01 , tratamento 32 de 617 (5,2%), controle 64 de 619 (10,3%).
	risco de caso COVID-19, 5,8% menor , RR 0,94, p = 0,61, tratamento 398 de 617 (64,5%), controle 433 de 619 (70,0%), ajustado por estudo, odds ratio convertido em risco relativo, modelo 6.
[ Shouman ] , 28/08/2020, Ensaio Controlado Randomizado, Egito, África, revisado por pares, 8 autores, dosagem 18mg dias 1, 3, a dose varia dependendo do peso - 40-60kg: 15mg, 60-80kg: 18mg, > 80kg: 24mg. Envie correções ou atualizações .	risco de caso sintomático, 91,3% menor , RR 0,09, p <0,001 , tratamento 15 de 203 (7,4%), controle 59 de 101 (58,4%), ajustado por estudo, multivariado.
	risco de caso grave de COVID-19, 92,9% menor , RR 0,07, p = 0,002, tratamento 1 de 203 (0,5%), controle 7 de 101 (6,9%), não ajustado.
[ Tanioka ] , 26/03/2021, retrospectivo, estudo ecológico, vários países, África, pré-impressão, 3 autores, dosagem 200μg / kg, dose variada, tipicamente 150-200μg / kg. Envie correções ou atualizações .	risco de morte, 88,2% menor , RR 0,12, p = 0,002 , mortalidade média relativa por milhão.
[ Vallejos ] , 20/12/2020, retrospectiva, Argentina, América do Sul, pré-impressão, 1 autor, dosagem 12mg semanal. Envie correções ou atualizações .	risco de caso de COVID-19, 73,4% menor , RR 0,27, p <0,001 , tratamento 13 de 389 (3,3%), controle 61 de 486 (12,6%).

Referências

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Envie-nos correções, atualizações ou comentários. Vacinas e tratamentos são extremamente valiosos e complementares. Todos os meios práticos, eficazes e seguros devem ser usados. A eliminação de COVID-19 é uma corrida contra a evolução viral. Nenhum tratamento, vacina ou intervenção está 100% disponível e eficaz para todas as variantes atuais e futuras. Negar a eficácia de qualquer método aumenta o risco de COVID-19 se tornar endêmico; e aumenta a mortalidade, morbidade e danos colaterais. Não oferecemos aconselhamento médico. Antes de tomar qualquer medicamento, consulte um médico qualificado que possa fornecer conselhos personalizados e detalhes dos riscos e benefícios com base em seu histórico médico e situação. Os protocolos de tratamento para médicos estão disponíveis no FLCCC .

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PRA QUEM QUERIA "CIÊNCIA" ESTÁ AÍ; Até: 90% de eficácia na profilaxia 80% no tratamento precoce 50% no tratamento tardio

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